Pendahuluan: Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) mengandung berbagai macam senyawa aktif yang memiliki efek antihiperlipidemia. Namun, mekanisme dari senyawa aktif daun sirsak sebagai antihiperlipidemia belum diketahui. Penelitian ini bertujuan untuk mengukur afinitas dari penambatan molekul antara senyawa aktif Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) terhadap aktivasi LDL receptor dan penghambatan HMG-CoA reductase dengan studi In silico. Metode: Studi eksperimental in silico dengan metode molecular docking antara ekstrak etanol daun sirsak (Annona muricata Linn.) terhadap protein LDL receptor dan HMG-CoA reductase dibandingkan dengan kontrol obat Simvastatin dalam menentukan afinitas senyawa aktif menggunakan parameter nilai energi bebas, konstanta inhibisi, interaksi permukaan, dan residu asam amino. Hasil: Rutin memiliki nilai afinitas terbaik dari 10 senyawa aktif yang mampu mengaktifkan LDL receptor. Sedangkan Quercetin 3-O-neohesperidoside memiliki nilai afinitas terbaik diantara 5 senyawa aktif yang mampu menghambat HMG-CoA reductase dibandingkan dengan kontrol obat simvastatin. Senyawa Rutin dan Quercetin 3-O-neohesperidoside dengan nilai energi bebas berturut-turut -9.05 kcal/mol dan -9.56 kcal/mol, nilai konstanta inhibisi 232.27 x 10-3 µM dan 97.88 x 10-3 µM, nilai interaksi permukaan 728,057 Å dan 601.156 Å serta persentase jumlah kesamaan residu asam amino dengan kontrol sebesar 71% dan 67%. . Simpulan: Senyawa aktif ekstrak etanol daun sirsak (Annona muricata Linn.) memiliki potensi yang tinggi sebagai antihiperlipidemia pada protein target LDL receptor dan HMG-CoA reductase.