Pendahuluan: Secara In Vivo dan In Vitro daun Sirsak (Annona muricata Linn.) diketahui memiliki efek sebagai anti diabetik melalui penghambatan aktifitas enzim α-Glucosidase dan α-Amylase, namun senyawa aktif yang bekerja sebagai penghambat kedua enzim tersebut masih belum diketahui. Penelitian bertujuan untuk mengetahui prediksi sifat fisikokimia dan farmakokinetik serta mekanisme senyawa aktif daun Sirsak menghambat enzim α-Glucosidase dan α-Amylase dengan studi In Silico. Metode: prediksi Sifat fisikokimia (Lipinski Rule of Five) dan farmakokinetik dengan parameter ADME dan toksisitas menggunakan PKCSM. Visualisasi menggunakan Software drug discovery studio. Uji In Silico dilakukan terhadap 27 senyawa aktif dari 200 senyawa penelitian sebelumnya yang teridentifikasi. Pengukuran afinitas senyawa aktif daun sirsak terhadap α-Glucosidase dan α-Amylase secara In Silico menggunakan pemodelan komputasi molecular docking, dengan parameter nilai energi bebas, konstanta inhibisi, interaksi permukaan dan residu asam amino dibandingkan dengan kontrol Acarbose. Hasil: Dari prediksi fisikokimia dan farmakokinetik (ADMET) senyawa aktif daun sirsak mempunyai sifat fisikokimia dan farmakokinetik mirip dengan Acarbose yaitu tidak memenuhi kriteria 5 Lipinski, tidak diabsorbsi oleh intestinal, dimetabolisme dihepar, dan diekskresikan melalui ginjal, hepar dan saluran cerna, serta tidak bersifat toksik. Dari hasil molecular docking berdasarkan empat kriteria didapatkan 5 senyawa aktif yang diprediksi mempunyai afinitas tinggi terhadap enzim α- Glucosidase dan α-Amylase. Lima senyawa tersebut secara berurutan dari yang tertinggi Rutin, Quercetin 3-O-neohesperidoside, Kaempferol 3-O rutinoside, Coclaurine dan Roseoside. Kesimpulan: Senyawa aktif daun sirsak yaitu Rutin, Quercetin 3-O-neohesperidoside, Kaemferol 3-O-rutinoside, dan Roseoside, mempunyai kemiripan sifat fisikokimia dan farmakokinetik serta potensi yang lebih rendah dalam menghambat α-Glucosidase dan α-Amylase dibandingkan Acarbose Kata Kunci : Daun Sirsak, α-Glucosidase dan α-Amylase, ADMET, INSILICO