Pendahuluan: Daun sirsak dengan nama latin Annona muricata Linn. memiliki banyak macam bahan aktif yang berperan sebagai antidiabetes. Pada studi in vivo menunjukkan ekstrak dari daun sirsak dapat mengendalikan jumlah glukosa dalam darah. Saat ini potensi antidiabetes pada bahan aktif di dalam ekstrak daun sirsak masih belum diketahui secara spesifik. Karena hal tersebut, penelitiian ini pentung untuk melakukan prediksi fisikokimia, farmakokinetik dan secara in silico guna mengetahui bahan aktif daun sirsak apa saja yang berpotensi sebagai agen antidiabetes. Metode: Penggunaan Lipinski Rule of Five dan farmakokinetik pada penelitian ini dengan parameter ADME dan toksisitas pada PKCSM digunakan untuk memprediksi sifat fisikokimia pada herbal. Penelitian ini dilakukan secara in silico menggunakan docking server dan akan mengevalusi 4 parameter seperti jumlah energi ikatan bebas, besar konstanta inhibisi, luas interaksi permukaan, serta kemiripan residu asam amino. Penambatan dilakukan dengan memasangkan protein target SUR-1 dan SGLT-2 dengan kontrol obat (glibenklamid dan dapaglifozin) dan ligan dari senyawa herbal. Hasil: Prediksi fisikokimia menunjukkan 23 dari 26 senyawa aktif memenuhi kriteria Lipinski. Prediksi farmakokinetik menunjukkan 23 senyawa aktif diabsorbsi dengan baik di intestinal, 4 senyawa aktif yang dapat menembus BBB. Tujuh senyawa aktif terdistribusi tinggi dan terikat dalam bentuk bebas. Lima belas senyawa aktif berpotensi rendah untuk berinteraksi dengan obat lain. Satu senyawa aktif dengan kemampuan ekskresi yang terbaik. Tujuh belas senyawa aktif yang tidak menunjukkan sifat hepatotoksik. Prediksi in silico mendapatkan hasil berupa senyawa aktif memiliki afinitas tinggi terhadap SUR-1 dan 1 senyawa aktif terhadap SGLT-2 berjumlah 5. Simpulan: Senyawa aktif daun sirsak (Annona muricata Linn.) diprediksi memiliki potensi baik untuk mengaktivasi SUR-1, tapi memiliki potensi rendah untuk menghambat SGLT-2. Kata Kunci : Annona muricata Linn., SUR-1, SGLT-2, Antidiabetes, PKCSM, IN SILICO